Clasic considerata ca boala ipotezelor, preeclampsia a aparut ca o consecinta a unei boli endoteliale materne asociate cu prezenta unei placente. Numeroase studii fiziopatologice s-au concentrat asupra descrierii cauzelor de hipertensiune gestationala si modificare ale tensiunii arteriale asociata cu modificari ale functiei renale. Fenomenele cheie sunt de fapt in alta parte. Hipertensiunea gestationala, oliguria, tulburari ale eliminarii urinare de sodiu, hiperuricemie sunt multe cauze tardive, desi esentiale din punct de vedere clinic, in evolutia proceselor fiziopatologice. Inainte de a propune o schema fiziopatologica integrata vom descrie anomaliile placentare si tulburarile placentei din cauza preeclampsiei.

1. Afectarea invaziei trofoblastice a arterelor spiralate.

a) trofoblastul extravillous   

In timpul primelor doua trimestre de sarcina, trofoblastele extravillous sunt individualizate incepand de la invelisul trofoblastic ce delimiteazae embrionul la scurt timp dupa implantare.

Trofoblastul interstitial infiltreaza treptat decidua uterina si migreaza preferential spre arterele spiralate materne. Aceste trofoblaste conduc la schimbari profunde in fizionomia acestor artere. Astfel, numai arterele inconjurate de trofoblaste interstitiale arata modificari semnificative in structura lor. Acestea sunt caracterizate printr-un edem, disparitia endoteliului si distrugerea tunicii musculare si a lamelor elastice interne, inlocuite de materiale fibrinoida si fibroase. Aceste modificari structurale permit acestor artere sa elimine mecanismele normale de control neurovasculare si al mediatorilor localei ai tonusului vascular (prostaglandine, endothelins, NO, ...). Aceste adaptari fiziologice ofera o cresstere semnificativa a fluxului sanguin la nivelul placentei.

Din saptamana 8 de sarcina, trofoblastele interstitiale au colonizat intreg endometrul mucoasei uterine si ajunge ajunge in cele din urma la miometru. La acest nivel, trophoblastele se diferentiaza in celule plurinucleate gigant cunoscute ca celulele de placenta si corespund formei de diferentiere terminala a liniei extravilleuse. In al doilea trimestru, prima treime a miometrului sufera, de asemenea, invazia trofoblastica, rezultand intr-un rearanjare similara a segmentelor arterelor spiralate.

Cochilia trofoblastica este, de asemenea, originea altei subpopulatii de trofoblaste extravillous: trofoblast endovasculare. Intr-adevar, in cazul in care cochilia acopera gura arterelor spiralate (anterior erodate in timpul de penetrarii syncytiotrophoblastice primare), trofoblastele sunt organizate in "prize" trofoblastice intravasculare, obstructionand astfel terminatiile acestor artere. Incepand de la aceste dopuri ca trofoblastele endovasculare progreseaza inapoi de-a lungul arterelor spiralate. In timpul acestei progresii, trofoblastele inlocuiesc treptat endoteliul, anterior modificat prin invazia trofoblastelor interstitiale.

preeclampsiaIn timpul primului trimestru de sarcina, migratia endovasculara afecteaza aproape in totalitate arterele spiralate prezente in decidua uterina. In al doilea trimestru, un al doilea val de migratie endovasculara afecteaza segmente ale acestor artere, inlocuind partial stratul endotelial. Ramuri ale arterelor uterine care furnizeaza sange la placenta (artere uteroplacentare) sunt deci opturate pana la a 13-a saptamana de sarcina de dopuri trofoblastice. Acestea inca lasa "sa treaca", plasma, care penetreaza doar spatiul intervillous. Circulatia placentara a primului trimestru este plasmato circulatie si non hemo-corionica.

b) Decidualizarea normala

Impreuna cu aceste faze de diferentiere care afecteaza compartimentul fetal al placentei, alte modificari restructureaza fundamental mucoasa uterina. Astfel, de la initierea implntarii, sub influenta embrionului si a mediului hormonal, endometrul matern este sediul unor modificari importante fiziologice cunoscute sub termenul de decidualizare. Acest proces se caracterizeaza schematic prin infiltrarea mai multor leucocitelor (polinucleare, macrofage si neutrofile ucigase naturale) de origine materna si prin restructurarea majora a compozitiei si organizatiei matricei extracelulare endometriale. Astfel, celulele stromal endometriale din jurul lor sintetizeaza o membran bazale tipica, constituita intr-o retea de colagen de tip IV, din laminina, proteoglicani, heparan sulfat, fibronectina si entactin. In plus, tesutul conjunctiv endometrial isi vede structura  complet schimbata prin reducerea densitatii de colagen fibrilar, facand tesutul mai "permeabil" la infiltrarea trofoblastica.

c) Mecanismele moleculare ale migratiei trofoblastice

Migratia trofoblastica face obiectul unui control strict spatio-temporal. Intr-adevar, dereglarea mecanismelor de control poate cauza placentatii anormale de la preeclampsie, caracterizata printr-o invazie trofoblastica endovasculara la placenta accreta si coriocarcinom, caracterizat printr-o invazie trofoblastica excesiva. Date recente indica faptul ca procesul de infiltrare trofoblastica se bazeaza pe stabilirea unui dialog complex intre celulele trofoblastice si tesuturile materne infiltrate. Acest dialog implica "mesageri" variati ca citokine, chemokine si factori de crestere, celulele sistemului imunitar materne si componente ale matricei extracelulare.

In timpul cresterii lor, trofoblastele stabileasca interactiuni complexe cu diverse componente ale membranelor bazale si matricile extracelulare. Intr-adevar, aceste matrice constituie in ambele retele ancorarea, permitand adeziunea celulara si o retea fibrilara prin care trofoblastele trebuie sa patrunda cu scopul de a ajunge la arterele spiralate materne. Aceasta infiltrare presupune punerea in aplicare a mecanismelor permitand trofoblastelor sa adere la aceste matrici, sa le degradeze la nivel local si sa migreze in zone digerate, repetarea acestor trei pasi de baza asigura cresterea continua a trofoblastelor in decidua .

Invazia de celule trofoblastice din peretele uterin este insotita de modificari ale proteinelor de ancorare, in special pierderea de E-cadherin,principala proteina de adeziune intercelular si a mai multor integrine. Celulele trofoblastice invazive dobandesc noi integrine, inclusiv a 1, b 1 s, av, b 3, care joaca un rol esential in stabilirea interactiunilor cu matricea extracelulara. Trofoblastele endovasculare, de asemenea, se deghizeaza ca o adevarat celula endoteliala si exprima diverse proteine de adeziune considerate specifice celulelor endoteliale vasculare. Celulele trofoblastice sunt capabile de un adevarat mimetism molecular care sa le permita sa invadeze si sa distruga segmentele distale ale arterelor uterine.

d) Deficit al invaziei trofoblastice in preeclampsie

La pacientii cu preeclampsie, trofoblastele interstitiale sprezinta o alterare a "comutatorului" de integrine. Intr-adevar, acesti subiecti nu prezinta nici o scadere a expresiei "a6 b4" sau aparitia unei integrine "a1 b1" clasic observata la sarcini normale, sporind astfel potentialul de implicare a relatiilor trofoblaste – matrice extracelulara in procesul de invazie trofoblastica. Cu toate acestea, este important de retinet ca dovezile care leaga reglementarea expresiei de integrina si preeclampsie raman, in prezent, foarte controversate, deparece alte echipe nu au gasit, intr-adevar nici o modificare a acestor integrinelor in subiectii care sufera de preeclampsie.

In timpul preeclampsie, in plus, celulele trofoblastice nu prezinta decat putin sau deloc proteine de adeziune endoteliale si sunt incapabile de a imita aspectul celulelor endoteliale vasculare si de a migrain vasele de sange . In mod similar, la unele anomalii placentare asociate cu o crestere intrauterina intarziata, au fost descrise lipsa de inductie a acestor integrinel si cadherine vasculare. Mecanismele de reglare ale acestor modificari normal sau anormal raman necunoscute. Identificarea lor este o provocare pentru studiul implantarii, dar, de asemenea, si pentru studiul carcinogenezei si angiogenezei.

Oricare ar fi modalitatile, lipsa de invazie trofoblasica duce in primul rand la ischemie uteroplacentara si in al doilea rand la diverse angiopatii.

 Concluzie

Prin urmare, ipoteza unei boli a endoteliul indusa de o suferinta a placentei si favorizata de eventuale probleme congenitale sau dobandite de coagulare, de trombofilie, cu tulburari cardiovasculare, diabet sau obezitate prezinta o o teorie unicista atractiva. Pentru ca o astfel de afetiune sa prezinte o manifestare clinica, este totusi important ca placentatia sa fie defectuasa. Cauzele unui astfel de deficit al invaziei trofoblastice  a arterelor spiralate pot fi genetice, imunologice, legate de un exces de masa placentara sau de anomalii cromozomiale cum sunt cele observate in sarcinile molare.

Articol de Barbu Antoneta

 

Mai multe articole